西夏战事平息后不多几年，南方又出现了一个割据政权。广源州酋长侬智高起兵反宋，他攻占邕（ｙōｎｇ）州（今广西南宁），建立大南国，自称仁惠皇帝，随后又一连攻下了九个州，还进犯广州。宋朝的许多守城官吏，吓得丢掉城池逃跑了。有些地方的百姓逃到山谷中避难，侬智高追到山谷中，放一把火，把避难者一齐烧死。宋仁宗非常忧虑。狄青就上书朝廷，请求前去作战。第二天，狄青上朝，对宋仁宗说：“臣出身行伍，没有别的可以报答国家。我只要带领一支精锐骑兵，再调拨一些禁军，就可以平定侬智高。”宋仁宗马上任命狄青为宣抚使，率领三万人马前去。第二年，狄青攻破了邕州。侬智高逃到大理，被杀死了。狄青平定侬智高割据政权，又立了大功。宋仁宗拜他为枢密使，让他掌管军权，还赏赐他一所住宅。
宋仁宗宝元初（1038年），西夏元昊，不断骚扰宋沿边州郡，而沿边将帅又多为元昊所败。狄青就是在这时应诏从边，先后在军中任三班差使、殿侍、延州指挥使。前后四年，在大里、清化、榆林、归娘岭东女之崖、木匮山、浑州川、白草、南安、安远等地，大小 25 战，计中流矢 8 次。狄青在战斗中能身先士卒，受伤后，仍顽强杀敌。有一次，他受伤后，临阵披，戴铜面具，继续战斗，所向披靡。几年来，岁香、毛奴、尚罗、庆七、家口等族一一被他所收服。他还修了桥子谷城，以及筑招安、丰林、新砦、大郎等堡，皆是军事要地，对保卫宋朝沿边州郡具有重要作用。狄青的才略，深得经略判官尹洙的赏识，庆历元年（1041年），元昊派兵攻打渭州，逼近怀远城，行营总管任福领兵迎战，桑怿为前锋，中西夏军埋伏，于好水川西的羊牧隆城附近，被打得大败，任福、桑怿皆战死。庆历二年（1042年），西夏军再次进军定川，宋军大败，总管葛怀敏战死，西夏军队直抵渭州城下。这时，仁宗急调狄青前去应战，狄青到达前线，乘对方不备，短兵相接，一举把西夏军打得大败。这时，由于西夏正逢旱灾，财力不济，又加之连年战争，死伤极多，元昊已无力攻宋，只好息兵。狄青以军功从捧日天武四厢都指挥使，移真定路副都总管。不久，迁侍卫亲军、步军、马军殿前都虞候，历惠州团练使、眉州防御使、保大军节度观察留后，迁步军、马军副都指挥使，遂领彰化军节度使，又知延州，不久召为枢密副使，加检校司空。
皇祐四年（1052年），南方广源州侬智高起兵反宋，攻陷邕州、横州。由于州府地方毫无防备，侬智高很快占领了横、贵、藤、梧、康、端、龚、封八州，并继续包围广州，东南大骇。这时，朝廷深为忧虑，宰相庞籍推荐狄青。狄青也慨然上表请行。于是狄青除宣抚荆湖南北路，还提举广南经制盗贼事，岭南诸军皆受狄青节制。当狄青向广南进军之际，广西钤辖陈曙偕同殿直袁用，提步兵 8000 人，盲目袭击侬智高，结果大败于昆仑关。狄青集将佐于幕前说：“令之不齐，所以致败”。决定将陈曙、袁用等军校 32 人斩之，以整肃军纪。
狄青率军到达昆仑关附近的宾州时，已是皇佑五年（1053年）的正月，正月十五上元节是宋人最隆重的节日之一，有悬花灯、踩高跷、演百戏的习俗，狄青眼见昆仑关易守难攻，想到了智取昆仑关的妙计。他传出命令，让地方为大军备下五天粮草，在军中安排三个晚上的酒宴，分别宴请高级军官、中级军官和低级军官，让手下官兵过个开怀畅饮的上元节。奸细们给侬智高送去了最新消息，侬智高放下心里一块大石头，居然也让手下摆开宴席，好好过个上元节。
第一天晚上，狄青和高级军官们喝到天明，第二天晚上，刮风下雨，宴会如期举行，喝到半路，狄青让孙沔代替自己在宴会上张罗，自己点齐数万精兵，趁着风雨大作进攻昆仑关，天明时分，帐中宴会上传来捷报，让众人“过关吃食”，大军越过昆仑关，在归仁铺摆开了阵势。归仁铺地势开阔，对骑兵极为有利，宋军骑兵从左右冲击，杀得敌人溃不成军，追击五十里，斩数千级，狗头军师黄师宓和侬智高的弟弟侬建中、侬智中都死于此役，七千二百名俘虏被狄青遣散回家。当时，敌军的尸体中有一个穿龙袍的男人，将士们认为这就是侬智高，想要上报请功，狄青言道，“安知非诈邪？宁失智高，不敢诬朝廷以贪功也”，宋人笔记中记载侬智高逃到了大理，后来死在了那里。
南方平定了，宋仁宗欣喜万分，将狄青破格提拔为枢密使，成为最高级别的军事长官。朝廷掀起了轩然大波，因为大宋开国以来，为了避免唐朝藩镇割据的局面，一直极力压制武人的地位，士兵地位低下，那些判了刑的小混混，都被送去充军，连同样地位低下的妓女都看不起当兵的人。狄青有一次赴韩琦的宴会，妓女白牡丹为狄青斟酒，当场出言不逊，“劝斑儿一杯（狄青脸上有刺字）”，韩琦脸上挂不住，下令将白牡丹打了一顿。还有一次，狄青宴客的时候，邀请了一位文臣刘易，宴会上“优人以儒为戏”，刘易认为这是狄青授意的，勃然而起，摔碎了盘子，破口大骂，“黥卒敢尔？”闹到狄青还要给他陪不是的田地。在“文德致治”的宋代，武人是心照不宣的二等人，没有资格充当统治集团的宰辅，当年韩琦要杀狄青的部下焦用，狄青极力为部下求情，言说焦用是个好男儿，韩琦讥讽道，“状元及第的才是好男儿，焦用一介武夫哪有这个资格”，硬是当着狄青的面杀掉了焦用，难怪狄青叹息自己比起韩琦这样的文人来，少了进士及第，但是，在宋代没有进士及第，就如同今天一个年轻人没有大学文凭，想要找一份体面的工作，肯定是困难重重、希望渺渺。而狄青偏偏不在这个游戏规则之内，自然会让众多进士及第的文人心中忐忑不安。士兵是“赤老”，枢密院的人说，“迎一赤老，屡日不来”，狄青当上了枢密使，就变成了文人眼中的“赤枢”。宋仁宗曾劝狄青用药物除去脸上的黥文，改头换面，重新包装，狄青十分坦然，“（狄）青若无此两行字，何由致身於此？断不敢去，要使天下贱儿知国家有此名位待之也”，宋仁宗十分感佩，认定狄青是个忠心耿耿的好臣子，但是，文人出身的大臣如欧阳修等人轮番上书，一定要罢免狄青，不达目的誓不罢休，皇帝置身在文人的喧嚣当中，左右为难。说一千道一万，文人们其实找不到狄青的什么罪证，狄青一向深受军士们的爱戴，史书上记载，狄青“尤喜推功与将佐”，但是文人们的借题挥却是耸人听闻，他们说，狄青家中夜里出现光怪，其实这是狄家祭祖烧纸钱的火光，但管家忘了事先通知京城的有关部门。还有人说，狄青家的狗头上长角，是个怪物。京城突大水，狄青避洪水于相国寺中，他穿过浅黄色的衣衫，正好犯了民间忌穿黄色的大忌，被视为企图谋逆的证据，众口烁金，宋仁宗再三为他辩护，说他是个忠臣，文彦博立马反驳，“本朝太祖也是周世宗的忠臣”。欧阳修上书说道，“水者阳也，兵亦阴也，武将亦阴”，把京师大水的天灾解释为上天对狄青担任枢密使的警示。宋仁宗大病刚愈，一位刘姓官员就大放厥词，“今上体平复，大忧者去矣，而大疑者尚存”，这“大疑者”就是狄青。终于，朝廷强大的舆论压力之下，在狄青担任了四年枢密使之后，“乃罢青为同中书门下平章事”，外放陈州。去陈州之前，狄青黯然说到，“陈州有一种梨叫青沙烂，此去狄青必死无疑”。去陈州之后，朝廷每半个月都要遣使探问，狄青整日生活在惶恐之中，“明年二月，疽髭，卒”，享年49岁。宋仁宗得知他的死讯，非常悲痛，“赠中书令，谥武襄”，陪葬皇陵，极尽哀荣，后来的宋主思慕狄青这样的将才而不可得，平添无限惆怅。狄青的墓葬，与包文正等人的墓葬一起，永远成为北宋皇陵中一道亮丽的人文风景，它使人们想起了范仲淹笔下的意境，“塞下秋来风景异，衡阳雁去无留意。四面边声连角起。千嶂里，长烟落日孤城闭”。
皇祐五年（1053年）春正月，狄青率军夜度昆仑关，袭击侬智高。侬智高的据点在昆仑关下的归仁铺。狄青表面上休整军队，暗中则自将前军，孙沔将次军，余靖殿后，以一昼夜到达昆仑关。次日黎明交战，再次大败侬智高。侬智高由合江口败走大理，广南基本平定。在宋军入城收拾战场时，现有一具尸体穿着金龙衣，众以为此尸就是侬智高，可以上奏请功。狄青却拒绝这样做，说：“安知其非诈邪？宁失智高，不敢诬朝廷以贪功也。”这种不虚美、不贪功反映了他的务实精神。后来查明，侬智高果然逃到了大理。两年之后大理国杀侬智高，由余靖函其级送至京师。狄青以平定广南之战功，拜为枢密使。狄青在枢密使任上四年。至和三年（1056年），受谣言中伤，罢为护国节度使、同中书门下平章事。出判陈州。嘉祐二年（1057年）三月，狄青病死，终年48岁。死后赠中书令，谥武襄。